Feeds:
Posts
Comments

Archive for the ‘Farmakologi Molekular’ Category

Perkembangan dunia perobatan saat ini semakin canggih. Dari yang konvensional, kemudian personalize medicine, hingga ke Nanomedicine (Molecular Targeted Therapy).

 

Molecular Targeted Therapy merupakan suatu sistem pengobatan di mana, ada suatu molekul spesifik sebagai target terapi. Obat + Molekul target = targeted therapy

 

Molecular Targeted Therapy ini harus dipelajari dulu secara klinis bagaimana kondisi patofisiologi penyakit, harus dapat dipantau secara klinik dan merupakan penanda keberhasilan terapi.

Molecular Targeted Therapy dapat digunakan untuk pengobatan penyakit genetik seperti : Sistic fibrosis, gangguan darah, muscular disthorphy, growth hormone. Dan juga penyakit yang acquired seperti : Kanker, penyakit kardiovaskular, penyakit CNS, dan penyakit AIDS.

 

Nah, sekarang kita fokus ngebahas : Targeted Therapy pada penyakit kanker.

sasaran terapi adalah –> menghambat pertumbuhan sel kanker

 

Penggolongan terapi kanker :

1. Inhibitor reseptor tyrosine kinase

2. Inhibitor angiogenesis

3. Inhibitor pertumbuhan sel : EGFR dan VEGF

4. Imunokemoterapi, imunotoksin

5. Nucleic Acid Targeted Therapy

6. Virotherapy

 

Konsep Targeted Therapy pada sel kanker :

1. Membunuh sel kankernya secara langsung

2. Menghambat siklus sel (menginduksi terjadinya apoptosis)

3. Menghambat metastase tumor

4. Menghambat neoangiogenesis

5. Menstimulasi sistem imun terhadap sel tumor atau imunitas antitumor (sitokin atau vaksin)

 

 

Targeted Cancer Therapy

> Mneingkatkan targeting obat

> Meningkatkan efisiensi

> Pemilihan konsep terapi yang tepat

 

Oh iya, mengenai ini kapan-kapan kita lanjutkan lagi yaahh. Aku masih harus belajar yang lain. Jadi, mohon dimaklumi. Terima kasih….

Read Full Post »

Hemm…sejujurnya, farmakogenetik dan farmakogenomik merupakan ilmu baru bagi aku. Dulu, waktu S1, jarang sih disinggung-singgung soal farmakogenomik. Tapi, sejujurnya, aku sangat menyukai belajar farmakogenomik. Sesuatu banget deh pokoknya. Hehe…

 

Farmakogenetika itu mencakup suatu penelitian mengenai variable genetik yang dapat menyebabkan perbedaan respon individual manusia terhadap obat.

Farmakogenetik mempelajari tentang varian-varian monogenetik yang mempengaruhi respon terhadap obat.

Farmakogenomik mengacu kepada seluruh spektrum gen yang berinteraksi dengan respon obat.

 

Kadang, kita bertanya-tanya, kenapa sih, guweehh (hehe…) makan obat A nda sembuh-sembuh, tapi si X makan obat ini dikit ajah udah langsung sembuh… Kalo si Z, makan obat yang sama, bisa lebih sedikit pulih, tapi nda kaya si X. Kadang, kita suka nyalahin dokternya atau nyalahin apotekernya. “Pasti deh ni obat udah kadarluarsa. Ini obatnya nda paten. Kayanya dokter salah diagnosa. Kayanya aku salah obat”, dan banyak kayaknya lainnya… Tapiii, mungkin kita melupakan (atau malah tidak tahu satu hal), bahwa perbedaan farmakogenomik mungkin saja berperan penting dan berkontribusi pada kondisi tak berefeknya obat itu pada diri kita. Nah looh?

 

Jadi, bagemana siih sebenernya?

Ada yang disebut dengan SNP (single nucleotida polymorphism), yang walaupun cuma 1 nukleotida sahaja, ternyata memberikan perbedaan yang signifikan. Nah, bisa jadi saja, terjadi perbedaan pada enzim pemetabolisme yang ada di hati kita (yang akrab disapa dengan cytochrome dengan berbagai isoenzim CYP nya…) sehingga ada obat yang dimetabolisme dengan begitu cepat sehingga tak sempat memberikan efek atau pada sebagian orang justru sebaliknya, sedikit yang dimetabolisme atau lebih lambat dimetabolisme sehingga obat menjadi cukup responsif bahkan toksik.

 

Respon Obat Individual

Respon individual obat setiap orang berbeda. Jadi, bisa saja dengan obat yang sama, ada orang yang mendapatkan ADR lebih banyak, ada orang yang harus minum 2×1, ada orang yang justru hanya minum 1×1 saja, ada orang yang langsung berefek dan ada yang tidak. Seperti yang sdh disinggung sebelumnya, tergantung sebanyak apa enzim yang diekspresikan oleh tubuh. Kalo expressi nya banyak, tentulah enzimnya juga banyak. Artinya, metabolisme nya juga akan cepat. Banyak sedikitnya obat tentu akan mempengaruhi afinitasnya terhadap obat. Hal inilah yang menyebabkan obat direspon dan diproses oleh tubuh berbeda, dan pendekatan farmakogenomik ini PENTING bagi seorang farmasis klinis dalam merekomendasikan dosis yang perlu diberikan ke pasiennya. Pertanyaannya, di Indonesia sudah tersediakah sarana dan prasarana untuk itu semua? *hanyabisageleng-geleng

 

Di era yang sudah genomik ini sebenarnya sudah begitu banyak genom yang berhasil disequensing. Bioinformatik, Microarray, Proteomik, farmakogenetik hingga ke farmakogenomik. Genom manusia terdiri dari 3,4 milyar pasang basa dan 3 juta diantaranyan mengalami variasi genomik (hanya 0,1 % yaahh? Kalo lebih dari 5 % variasi genomiknya, pasti makluk jadinya bukan lagi manusia! hehe…). Nah, variasi genetik itu dapat dipakai untuk menjelaskan perbedaan respon induvidual terhadap obat! Seperti yang udah kita singgung sebelumnya.

 

Gen mengkode suatu enzim –> perbedaan sekuen menyebabkan perbedaan enzim –> perbedaan setiap individu –> menyebabkan setiap orang memetabolisme obat yang sama dengan cara yang berbeda –> perlu individual dose–> individualisasi pengobatan maupun dosis berdasarkan profil farmakogenetika seseorang terhadap efek obat.

 

Jadi, apa sih tujuan farmakogenomik itu?

1. Untuk pengobatan yang rasional

2. Untuk meminimalkan efek samping atau ADR

3. sebagai pedoman bagi klinisi menentukan regimen terapi atau dosis dan lama pengobatan

4. penggunaan profil atau informasi  genetik untuk memilihkan terapi yang tepat bagi klinisi

 

Contoh perbedaan polimorfisme yang dapat mempengaruhi metabolisme obat:

1. Pada isoniazid terdapat NAT (N-Acetyl transferase) yang dapat meng-asetilasi si isoniazid menjadi metabolit inaktif. Jadi, pada individu tertentu ada yang cepat, ada yang lambat diasetilasi, yang mempengaruhi terhadap pengobatan TB dan juga efek samping yang dihasilkannya.

2. Perbedaan polimorfisme sitokrom P450, pada orang kulit putih, gen CYP2D6  nya banyak mengalami perbedaan sehingga tidak bisa memetabolisme obat antihipertensi debrisoquin

3. Variasi genetis menyebabkan hasil tes doping menjadi rancu. Pria yang memiliki variasi gen UGT2B17 walaupun sudah disuntik testosteron 360 mg, tak terdeteksi di urinenya, sehingga doping pas lagi olimpiade itu nda ketahuan

4. Polimorfisme tiopurine pada 90 % individu tinggi, pada 10 % aktivitasnya sedang dan 0,3 % malah nda beraktivitas si tiopurine terhadap athritis inflamasi, atau leukimianya

 

jadi, apa sih dampak variabilitas respon ini terhadap perawatan? ya itu diaaa –> dapat menyebabkan ADR.

 

Terobosan baru itu, pake suatu chip yang berisi informasi genetika terutama untuk memetabolisme obat. Contohnya amplichip (kapan yaaa di Indonesia juga bisa giniii? *cumabisamenatapdenganiri

 

Ya, jadi dapat kita simpulkan bahwa pendekatan farmakogenomik merupakan sebuah paradigma baru dalam era dunia perobatan dan pelayanan kesehatan. dengan adanya farmakogenomik, para klinisi dapat memprediksi mengenai respon obat pada pasien tersebut dan bagaimana efek samping obat atau ADR yang mungkin terjadi pada indovidu tertentu, sehingga dapat menghindari coba-gagal dalam pemilihan terapi. Farmakogenomik dapat pula dijadikan sebagai dasar pengembangan obat baru. Pendekatan farmakogenomik dapat meningkatkan kualitas pengobatan. Semoga ada cara yang lebih ekonomis untuk pendekatan farmakogenomik di Indonesia (*berdoa).

Read Full Post »

Yaa, marilah kita bahas tentang Farmakologi Molekular yang sebelumnya sudah dihantarkan ( kan udah ada pengantarnya tuuhh, hehe :P). Sebenarnya ada satu topik lagi yang semestinya kita bahas sebelum terapi gen. Topik itu yaituuuu…RECEPTOR! Tapi, biarlah dulu, resepotor belakangan ajah. Aku masih mau mendalami si reseptor ini, jadiiii entar dulu yaah. Sekarang kita belajar dulu tentang Terapi Gen!

 

Terapi gen sendiri sebenarnya salah satu pengobaatan yang cukup mutaakhir. Yaitu, proses transfer gen pada penyakit yang sifatnya herediter mapun non herediter dengan suatu sistem penghantaran tertentu, dengan strategi baru dan dengan teknologi penghantaran DNA  untuk dapat menggantikan/merepair gen-gen penyandi protein tertentu yang cacat. Ya, gen-gen  tertentu kan menyandikan protein-protein terapeutik pada berbagai tipe sel manusia. Nah, ini niih yang mau dicoba dicapai oleh terapi gen. Ya, tarafnya adalah molekular! Terapi gen ini, seperti yang udah dibilang diatas, merupakan sistem baru penghantaran obat!

 

Keuntungan Terapi gen :

1. Dapat mengganti gen yang cacat, yang menyebabkan penyakit tertentu.

2. Untuk protein yang hal-life nya pendek, ndak perlu dikasi secara berulang. Kan udah diproduksi secara berkesinambungan.

3. Dapat lebih difokuskan, spesifik pada jaringan yang rusak saja, tanpa harus ke sel-sel sehat sehingga lebih efektif dan toksisitasnya lebih rendah.

4. Jika dihitung secara keseluruhan, lebih rendah biaya yang dibutuhkan dan lebih besar kemungkinan untuk berhasil.

Dasar Molekular terapi gen –> penghantaran gen (DNA eksogenous) menuju targetnya haruslah menggunakan wahana yang tepat. Ini sangat penting! Nah, ketika wahananya sudah masuk ke dalam sel, akan terjadi perubahan genotipe, yang kemudian juga menyebabkan perubahan fenotip.

 

Prosesnya adalah :

Diidentifikasi dulu penyakitnya, gen yang cacat, lalu dilakukan kloning gen. Diperbaiki cacatnya, dibuat perangkat regulasinya cDNA (bukan hanya gen yang akan ditranskripsi) tapi juga perangkat-perangkat lain seperti promotornya, bahkan juga intronnya. Dan dipilih penghantaran yang tepat sehingga si cDNA yang dibuat itu tidak didegredasi oleh enzim-enzim tubuh (ssoal penghantarannya, nanti dibahas lebih lanjut, ini baru gambaran umum). Nah, kalo udah okee, dimasukan(dinfeksikan) ke jaringan yang cacat gennya. Lalu, setelah dia nyisip ke perangkat gen manusia, diharapkan nantinya akan di transkripsikan menjadi mRNA dan di translasikan, sehingga dihasilkan protein yang sehat yang tak lagi cacat.

Selanjutnya, protein tersebut akan :

>> pada intrasellular contohnya ADA (adenosin deaminasi) menggantikan enzim yang bermutasi yang menyebabkan SCID (severe combined immuno deficiency).

>> pada taraf membran sel, contohnya CFTR yang cacat(mutan pada kanal), dapat menyebabkan CF (cystic fibrosis), dapat diperbaiki dan digantikan oleh protein membran yang sehat.

>>mengintroduksi protein sekresi seperti interleukin-2 pada antikanker.

(Mekanisme terapi gen untuk gen yang cacat tentulah berbeda dengan terapi gen untuk oncogeny atau sel-sel kanker. Jadiii, nanti kita bahas lebih lanjut insya Allah).

 

Para meter keberhasilan terapi gen dapat dilihat dari : DNA nya, proteinnya dan tentu saja yang terpenting, berfungsi atau tidakkah ia dalam sel target?

 

Hadeuuu, mataku sudah 5 watt rasanya. Insya Allah nanti aku lanjutkan lagi yaahhh… ^__^

 

Read Full Post »

Siipp, setelah sekian lama tidak menuliskan rangkuman di blog ini, akhirnya malam ini kembali mengudara. Hemmm..belajar Farmakologi Molekuler sih agak rumit yah. Tapiii, sangat membantu kitaaa (terutama yg  farmasi klinik) dalam memahami mekanisme obat. Apalagi obat-obatan jaman skarang yang lebih banyak “targeted theraphy” sehingga penting sekali mengetahui dasarnya yaitu Farmakologi Molekular. Jadiii, kesimpulannya, wlupun agak rumit, belajar farmakologi molekular itu sungguh mengasyikkan!!

Okeh, kita mulai dari pendahuluan duluuuu (ya iayalah, masak langsung penutup! hihi… :P)

 

Naah, dalam hal pendekatan proses obat (atau senyawa lainnya) itu bekerja pada sel, ada dua pendekatan : 1. Obat diketahui sebagai struktur senyawa kimia yang diketahui (intinya kita tahu strukur kimia nya gimana) dan yang ke 2. Jaringan atau cairan tempat kerja obat itu sendiri sudah dikarakterisasi secara kimiawi. Sehingga kan udah diketahui tuhh gimana bentuk ikatan merekaa, dan hal ini tentu dipercepat dengan berkembangnya ilmu-ilmu molekular. Sehingga aplikasi terapi gen itu dapat diterapkan. Gituuhh deehh… Karena kebanyakan target obat itu adalah protein, maka diharapkan memiliki 2 sifat yaitu : responsif terhadap senyawa yang molekulnya kecil, dan berasosiasi dengan suatu kondisi medis.

 

Prinsip-Prinsip Farmakologi Molekuler

1. Merupakan bbagian dari farmakologi yang memplejari molekul sebagai unit-unit yang fungsional dan fundamental

2. Dapat menjawab efek-efek farmakologi obat pada taraf molekular dari senyawa yang aktif secara bilogis, artinya efek tersebut terkait dengan interaksi secara molekular, dengan senyawa-senyawa yang aktif secara biologis (baik itu struktur molekularnya maupun sifat fisikokimianya)

3. Sebagai dasar untuk mempelajari, menentukan dan menginterpretasikan hubungan antara struktur kimia dengan aktivitas biologis.

 

Farmakologi molekular, menjadi dasaar untuk terapi obat yang rasional dan menjadi fondasi untuk pengembangan obat yang efek sampingnya minimal dan toksisitasnya juga minimal.

 

Farmakologi Molekular Melibatkan ilmu-ilmu dasar yang memplajari :

Arsitektur sel dan transpor membran : berperan dalam homoestasis, dimana protein terikat membran iniberfungsi untuk a. mepertahankan asitektur sel/penyangga struktur sel, b. adhesi sel-sel, c. transpor ion-ion dan metabolit, dan d. sebagai reseptor. Modifikasi dari protein tersebut (seperti glikosilasi, fosforilasi, dan oksidasi) berperan sebagai regulasi tambahan. Kebanyakan  produk gen tersebut bermanfaat untuk target-target terapetik sebagai berikut : 1. Menghadang MDR. 2. Sebagai targeted terapi yang baru/mrkanisme baru penghantaran obat 3. Mempelajari/ mengidentifikasi adanya penyakit genetik/ mutasi genetik dan penandaan penyakit.

rancangan obat dan kerja enzim : Drug design and Enzyme mecanism

–>hampir semua agen farmakologi itu merupakan interaksi antara milekul ligand yang kecil dengan taget selular yang besar. Seperti inhibitor enzim, reseptor agonis dan antagonis, ligan –> berkerja mempengaruhi makromolekul assembly dan interaksi antara ligan dan molekul transpor. Letak perancangannya itu adalah sinstesis dan evaluasi molekul-molekul kecil itu dan interaksi dengan targetnya.

biogenesis hormon dan transduksi sinyal : meliputi 1.  signaling cascade memiliki peranan yang sangat penting dalam memediasi berbagai ragam aksi hormo. 2.  sistem interaksi intraselular yang kompleks itu mengendalikan banyak aspek dari metabolisme sel dan fungsi serta ekpresi gen. 3. pengetahun mengenai biokimia sel penting untuk mengembangkan perangkat farmakologis, untuk memahami lintasan regulasi dalam keadaan normal maupun sakit.

regulasi transkripsi dan fungsi gen : perangkat transkripsi gen, penting untuk dipelajari pada ekspresi gen eukariotik. Multiple transcription factors –> cis-acting DNA–> mengontrol, spasial, temporal dan magnitute dari ekspressi gen.  Dielisitasi pada upsstream signaling pathway–> seingga molekul sinyal terlihat terlibat dalam regulasi transkripsi. Pemahaman basik molekular dari regulasi transkripsi, penting untuk mengelusidasi ekspressi target gen dalam merespon berbagai rangsangan hormon.

Sipp..segini dulu, nanti kita lanjutin ke Topik selanjutnya yaaahh…

🙂

ciekidot

Read Full Post »